关于耐受性与安全性的实验

包括首次人体试验、耐受性与安全性、初步治疗窗探索。耐受性试验设计包括:剂量设计、起始剂量、最大剂量、剂量分组、受试者筛选、观察指标及结果判定。试验剂量设计试验剂量包括单剂量(单次给药组)和多剂量(多次给药组或连续给药组)两种，主要是为了评估药物的初始安全性和耐受性。I期临床试验应当先进行单剂量试验，再进行多剂量试验。I期临床试验的剂量确定应当慎重，以保护受试者安全为原则。剂量设计时不仅要考虑初始剂量和最大剂

量，还要考虑剂量梯度和终止指标(除一般终止指标外，还应酌情设定卵巢功能损伤的应指标)等问题。通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案(如给药间限和给药剂量等)可能产生不同的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。对于胞毒性药物而言，在毒性可以耐受的前提下应尽量提高给药的剂量达到最佳疗效，因此，临床研究早期宜尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方案。对新型的分子向治疗药物而言，其给方案的探索可能不同于传统的细胞毒性药物的方法。由于肿瘤单药治疗容易产生耐药性，因此，抗肿瘤药物多采用联合治疗，通过毒性不完全重看的化合物联合应用或者产生耐药性的机制不完全重看的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和作用靶点药物的研发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒性药物和非细胞毒性药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此，在早期临研究，甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也是必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时，应考虑是否可以进行此方面的研究。

给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素之一，I期临床试验中应探索适宜的给药方案，探索不同给药方案下的人体耐受性。